Hueso trabecular

Por otra parte, el hueso trabecular o esponjoso se compone de numerosos espacios que dan una apariencia de esponja. La matriz ósea, está organizada en una red tridimensional de estructuras llamadas trabéculas y los espacios entre ellas están ocupados con tejido medular y vasos sanguíneos. Constituye aproximadamente el 20% del esqueleto humano y se encuentra en la mayoría de las áreas del hueso que no están sujetas a un alto estrés mecánico. Es el componente principal de las costillas, los omóplatos, los huesos planos del cráneo, entre otros. Diferentes proporciones de espacio con respecto al tejido denso del hueso se encuentran en distintos sitios según la necesidad de fuerza o flexibilidad (7).

Remodelación ósea

Osteoblastos y osteoclastos

Los osteoclastos, son células mieloides diferenciadas que se adaptan de manera única para degradar o reabsorber la matriz ósea mineralizada, con características morfológicas y fenotípicas que incluyen la multinuclearidad, la expresión de la fosfatasa ácida resistente a tartrato (ACP5), así como el receptor de calcitonina (10). La transformación de los precursores hacia osteoclastos maduros es dependiente del factor estimulante de macrófagos y RANKL (activador del receptor del ligando NF-κB) los cuales son críticos para la supervivencia, expansión y diferenciación de las células precursoras de osteoclastos in vitro (11). Para que la osteoclastogénesis se lleve a cabo, los precursores deben encontrarse en circulación cerca del sitio a reabsorber y fusionarse para formar un osteoclasto multinucleado. Este proceso se asocia con la expresión de la ACP5, una enzima auxiliar en la resorción ósea en osteoclastos completamente diferenciados. El eje de señalización al que pertenece RANKL juega un papel muy importante en la biología del osteoclasto y se requiere que los osteoblastos expresen la osteoprotegerina (OPG), la cual actúa como un “señuelo” para RANKL ocupando competitivamente los sitios de unión de éste en las células estromales, inactivando la generación de osteoclastos y, por ende, reduciendo la reabsorción ósea. En otras palabras, las células de origen mesenquimatoso pueden controlar la osteoclastogénesis en una dirección positiva al aumentar la expresión de RANKL y disminuyendo la expresión de OPG o viceversa, para modular la actividad de resorción (12).

Densidad mineral ósea

La masa ósea máxima representa la cantidad máxima de contenido mineral de todo el cuerpo alcanzado durante la vida de un individuo, llegando a un 25% de esta cifra en un intervalo de dos años alrededor del momento en que se logra la altura máxima, y el 90% alcanzada aproximadamente a la edad de 18 años (15). En un escenario clínico, la DMO es una estimación directamente relacionada con el riesgo de fractura y puede verse afectada por muchos factores, como la maduración sexual, la edad, la genética, la actividad física, el estilo de vida, el calcio en la dieta y la menopausia (16). La interpretación más recurrente de esta determinación se obtiene de la comparación de la DMO de un paciente con el valor promedio para una población de adultos jóvenes del mismo sexo y raza. Para mantener una DMO adecuada se recomienda un consumo mínimo de 1200 mg de calcio para permitir la mineralización diariamente hasta los 25 años y después a partir de los 45 no debe ser inferior a 1 g y tras la menopausia debe ser por lo menos 1500 mg al día (17).

OSTEOPOROSIS

Generalidades

La osteoporosis es un trastorno del esqueleto que se caracteriza por disminución de la masa ósea y de su resistencia, que predispone a las personas a un mayor riesgo de fracturas (18). De hecho, la fortaleza del hueso refleja principalmente la integración de la densidad ósea y la calidad, por lo que la Organización Mundial de la Salud (OMS) propuso el término basado en la cuantificación de la DMO e interpretado en términos de desviaciones estándar. Para este propósito, al sujeto se le asigna una puntuación T (t-score), por encima o por debajo de la media de la DMO para jóvenes adultos, con lo cual un puntaje de cero significa que su DMO es igual a la norma para un adulto joven sano. Cuantas más desviaciones estándar estén por debajo de cero, menor será su DMO y tendrá un mayor riesgo de fractura. En la tabla 1 se muestran las definiciones de la OMS para determinar si una persona padece osteoporosis, basadas en la DMO (19). Cabe notar que el término “fractura por fragilidad” es causada por una lesión que normalmente sería insuficiente para ocasionar una fractura en el hueso en un sujeto. Debido a esto, cuando hay sospecha de riesgo, es necesario recurrir a la evaluación de la masa ósea por medio de la DXA para la obtención de la DMO ya sea en columna vertebral, cadera o donde se determine como alto riesgo. Este método puede y debe ser usado para evaluar la respuesta a la terapia aplicada, de acuerdo con el proyecto de Norma Oficial Mexicana PROY-NOM-049-SSA2-2017 para la prevención, detección, diagnóstico, tratamiento, control y vigilancia epidemiológica de la osteoporosis (20). Otra herramienta cuyo uso se ha generalizado de manera importante, es la Evaluación para Riesgo de Fractura, la cual involucra a los factores de riesgo y permite obtener un puntaje para apoyar la toma de decisiones y con esto determinar el soporte farmacológico. Incluye factores de riesgo conocidos y un peso específico que pueda arrojar la posibilidad de que un sujeto pueda presentar una fractura en los próximos 10 años y puede incluir o no, la DMO de la región de la cadera pero tomando en cuenta: sexo, edad, índice de masa corporal (IMC), antecedentes de haber sufrido fractura previa antes de los 50 años de edad, antecedente familiar de fractura de cadera en los padres (línea materna), ser fumador activo, uso de corticoides, beber más de dos unidades de alcohol al día, presentar artritis reumatoide o saberse portador de osteoporosis secundaria. Una vez obtenidos todos estos datos se calcula el puntaje obtenido, el cual arrojará la población en la que una intervención terapéutica sería adecuada (21).

DE= desviación estándar

Epidemiología

Aproximadamente el 30% de las mujeres posmenopáusicas caucásicas, presentan osteoporosis con riesgo de complicaciones importantes como son las fracturas de la cadera, muñeca y vértebras asociándolo con morbilidad, disminución en la calidad de vida y abandono social (22). En 2015, un análisis (23) estimó el número de personas en todo el mundo mayores de 50 años que podrían presentar un riesgo elevado de fractura, se determinó que para el año 2040 el número de hombres y mujeres podría alcanzar los 319 millones. En el caso específico de México, en 2013, un estudio reportó que el costo estimado de las fracturas por fragilidad era de 256 millones de dólares (mdd) y se proyectaba un incremento del 41.7% para el 2020, lo cual representa aproximadamente 363 mdd (24). Otro estudio, realizado en México, pronosticó para el 2020 unos 3 millones de personas mayores de 50 años con diagnóstico de osteoporosis quienes tendrían que someterse a una intervención farmacológica para disminuir el riesgo de fractura por pérdida ósea (25). Un estudio más amplio cuyo objetivo fue la indagación sobre la prevalencia e incidencia de fracturas vertebrales a nivel mundial, reportó un riesgo “intermedio” (20%) para México (26). Aunque no existen datos oficiales, un estudio que analizó la mediana de edad de la menopausia en áreas urbanas de Latinoamérica, reportó que para la Ciudad de México fue de 47.6 años (27). Esto tiene implicaciones en la salud ósea, ya que, de acuerdo con la Guía para el Manejo de la Osteoporosis y las Fracturas por Fragilidad publicada en 2019 (28), la evaluación de la DMO está indicada en mujeres de cualquier edad que presenten un factor de riesgo mayor, dentro de los que se enlistan: fracturas por fragilidad previas causadas por un trauma mínimo, historial familiar materno de fracturas osteoporóticas antes de los 75 años de edad, menopausia alrededor de los 45 años de edad, IMC <19kg/m2 y terapia prolongada con glucocorticoides. Un dato relevante, es que existe un número limitado de estudios que reportan la prevalencia de osteopenia y osteoporosis en la población femenina mexicana, pero al menos dos publicaciones integraron estas cifras en mayores de 45 años: 16% para osteoporosis y 41% para osteopenia (29) en una muestra de 654 mujeres; el segundo estudio fue realizado en el estado de Aguascalientes y las cifras fueron de 13.6% y 39.8%, respectivamente en 389 mujeres (30). En el aspecto clínico, las fracturas de cadera se asocian con un incremento significativo en la mortalidad, ocurriendo más comúnmente entre tres a seis meses posteriores al evento. Además de las patologías subyacentes, las fracturas pueden ser causa de morbilidad y mortalidad significativa en adultos mayores, afectando a hombres y mujeres (31).

Por otra parte, la etnia, la raza y el sexo, influyen en la epidemiología de las fracturas. Una revisión semi sistemática (32), encontró tasas de fractura más altas en las mujeres blancas y una DMO mayor en las afroamericanas; sin embargo, los estudios revisados, coincidieron en que éstas tienen más probabilidades de morir después de una fractura de cadera y estancias hospitalarias más largas. Los factores de riesgo consistentes para fracturas en todas las etnias incluyen edad avanzada, menor DMO, antecedentes de fracturas y antecedentes de dos o más caídas. A pesar de todos los avances y el gran cúmulo de artículos publicados, aún existen disparidades étnicas y raciales en la detección, el diagnóstico y el tratamiento de la osteoporosis.

Uso de bisfosfonatos, el caso del ibandronato

En las últimas décadas se han desarrollado varios medicamentos que pueden prevenir las fracturas, sin embargo, aunque el efecto de este tratamiento sobre las fracturas vertebrales es aceptable, el efecto que tiene sobre las no vertebrales es menos satisfactorio, ya que requiere al menos un año de tratamiento (33).

En términos generales, el tratamiento se ha enfocado en modular el remodelado óseo, influyendo en las acciones tanto de osteoblastos como de osteoclastos. Por citar algunos ejemplos, en el ámbito endocrinológico se encuentra la calcitonina que ha sido un candidato para el tratamiento de la osteoporosis, aunque su uso, se ha visto ensombrecido por reportes que lo asocian al desarrollo de cáncer (34) o eventos adversos tan intensos que, incluso un estudio de fase III suspendió el desarrollo del medicamento (35). No obstante, la literatura actual no apoya un mecanismo de acción como un acelerador de tumores o estimulante de oncogenes, su uso no es una terapia de preferencia (36). En este apartado, sin embargo, la atención se centrará en torno a los bisfosfonatos (BF), debido a que es una de las terapias más usadas para el manejo de fracturas por osteoporosis, con mención particular al ibandronato puesto que, no se ubicaron referencias en la literatura publicada sobre el uso de BF en general en la población mexicana, pero sí existe un estudio específicamente en ésta, relacionado con la adherencia al tratamiento (37), asimismo, un estudio reciente reportó que para el tratamiento de la osteoporosis senil, el costo-beneficio del ibandronato sódico es superior al del zoledronato sódico (38).

Los BF son fármacos que han sido desarrollados para el tratamiento del metabolismo óseo y cálcico y su principal función es inhibir la resorción ósea (39). El mecanismo de acción de los BF se produce en tres compartimientos relacionados entre sí: a) tisular, con la disminución del recambio óseo, involucrando modificación del número y actividad de las unidades multicelulares básicas (precursores de osteoclastos); b) celular, con variación desde el reclutamiento, adhesión, y en general, la fisiología osteoclástica y c) molecular, con acumulación de elementos moleculares que alteran el ciclo del osteoclasto, conduciéndolo a la apoptosis. Estructuralmente, los BF son derivados químicamente estables del pirofosfato inorgánico (PPi) (40) (Figura 2A). En el metabolismo humano, el PPi se libera como un subproducto de muchas de las reacciones sintéticas del cuerpo; por lo tanto, se puede detectar fácilmente en muchos tejidos, incluida la sangre y la orina (41). Los primeros BF utilizados no contenían nitrógeno (etidronato, clodronato, y tiludranato) y su estructura es muy similar al PPi (Figura 2B), su mecanismo de acción consistía en su incorporación al ATP, con posible acumulación en el interior de los osteoclastos, sin posibilidad de eliminación y como consecuencia, la interferencia con procesos dependientes de ATP y posterior apoptosis (41). A diferencia de los primeros bisfosfonatos, los de segunda y tercera generación, como el risedronato (Figura 2C), el alendronato (Figura 2D), el ibandronato (Figura 2E), y el ácido zoledrónico (Figura 2F), que tienen una cadena lateral que contiene nitrógeno (40). El mecanismo apoptótico activado por los BF de segunda y tercera generación es diferente de los de la primera, ya que ejercen una acción alostérica en las enzimas geranil difosfato sintasa y la farnesil difosfato sintasa, que actúan en la vía del mevalonato, catalizando la condensación secuencial de varios sustratos para dar como resultado el pirofosfato de farnesil de 15 carbonos, que sirve como sustrato para otros procesos biosinténticos y que forma parte de la síntesis endógena de colesterol, esteroles derivados y lípidos isoprenoides (42). La consecuencia de la falta de isoprenoides frena la prenilación de ciertas proteínas que se requieren para el ensamblaje de estructuras del citoesqueleto y formación del borde rugoso del osteoclasto, y con ello, la disminución de la resorción ósea (43). Por otro lado, al ser análogos estructurales de los pirofosfatos naturales, se unen fuertemente a la hidroxiapatita del hueso generando modificaciones moleculares que evitan la degradación por los osteoclastos resultando en la disminución de la reabsorción del hueso. Asimismo, existe evidencia que sugiere que el uso prolongado de los BF podría inhibir a los osteoblastos y potencialmente inhibir la formación ósea, pero los beneficios son superiores a este riesgo (44). En la actualidad, la terapia con BF nitrogenados es de las más favorecidas, aunque en términos generales, la adherencia al tratamiento juega un papel crucial en el éxito de cualquier terapia. La pobre adherencia tiene un impacto negativo para el riesgo de fractura, elevados costos de atención médica, ingresos en las estancias médicas y estudios, medicamentos adicionales y por ende una disminución en la calidad de vida (45). En este sentido, las preparaciones intravenosas de BF pueden ser las más apropiadas para ciertos pacientes con problemas de absorción intestinal (como el intestino corto o la enfermedad de Crohn), en los que la intervención que previene la pérdida ósea es crucial ya que estos síndromes causan importantes disminuciones de la DMO (46). La eficacia y seguridad clínicas de estos tratamientos depende en gran medida del apego al tratamiento por parte del paciente, el cual puede estar regido por la diversificación de presentaciones en el mercado, así como por la vía de administración indicada, con opción oral o intravenosa.

Figura 2. Estructuras químicas de: A) pirofosfato. B) un bisfosfonato. C) risedronato. D) alendronato. E) ibandronato. F) del ácido zoledrónico. [Modificado de Ref (40)].

En nuestro país, existe limitada evidencia sobre la terapia antirresortiva con bisfosfonatos y la adherencia a este tratamiento. Sin embargo, un reporte publicado en 2010 se enfocó en mujeres mexicanas y chilenas con diagnóstico de osteoporosis postmenopáusica (37). El propósito fue evaluar la estrategia denominada bio-retroalimentación (BR) en el apego terapéutico de ibandronato (IBN), la cual consiste en informar a las pacientes los valores de los marcadores bioquímicos utilizados para el remodelado óseo después de un tiempo. Los resultados indicaron que tanto la BR como la dosis única mensual incrementan significativamente el apego adecuado al tratamiento con IBN. Por otro lado, otro estudio mencionado al inicio de este apartado (38), reveló que, para el tratamiento de la osteoporosis senil, la eficacia y las reacciones adversas del IBN de sodio y el zoledronato de sodio fueron similares, así como los índices de mejora en la calidad de vida. Sin embargo, el costo beneficio del IBN sódico es mejor que la del zoledronato sódico. En cuanto a la administración del IBN, la vía oral presenta menos de 1% de absorción en intestino, en ayuno y el paciente no deberá reposar durante los 30-60 minutos posteriores a la administración, ya que puede causar irritación esofágica (47). Debido a la baja absorción intestinal al pasar por el proceso digestivo del IBN y la ya mencionada secuencia de administración incómoda para muchos pacientes, se hace complejo llevarla a cabo en enfermos hospitalizados de forma transitoria o prolongada. Por estas razones y derivado de la necesidad de una dosificación menos compleja en los tiempos de consumo y más espaciada en su uso, es importante disponer de la vía intravenosa, aunque su logística implique gastos adicionales para el paciente, al no encontrarse en algún cuadro básico de atención (45).

CONCLUSIÓN

En resumen, el estudio y la revisión de los mecanismos que causan el desbalance de la regulación del metabolismo óseo aún continúa siendo pertinente para sentar las bases de la importancia de su tratamiento. Este último teniendo como base los aspectos biológicos, epidemiológicos e incluso económicos e idiosincráticos de la población afectada.

FUENTES DE FINANCIAMIENTO

La presente investigación no ha recibido ninguna beca específica de agencias de los sectores públicos, comercial o sin ánimo de lucro.

CONFLICTO DE INTERESES

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

REFERENCIAS