AR_1106_Par4_cancerdemama

Papel de Par-4 en tumores de cáncer de mama en etapas tardías y recurrentes

Pablo Zapata-Benavides*, Norma Cesilia Arellano-Rodríguez, María Cristina Rodríguez-Padilla.

Departamento de Microbiología e Inmunología, Facultad de Ciencias Biológicas, Universidad Autónoma de Nuevo León (UANL).

Historial del artículo

Recibido: 26 nov 2022

Aceptado: 31 mar 2023

Disponible en línea: 1 may 2023

 

 

Palabras clave

Par-4, cáncer de mama, recurrencia

Keywords

Par-4, breast cancer, recurrence

Copyright © 2023 por autores y Revista Biomédica.

Este trabajo está licenciado bajo las atribuciones de la Creative Commons (CC BY).

http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

 

*Autor para correspondencia: Pablo Zapata Benavides, Departamento de Microbiología e Inmunología.Universidad Autónoma de Nuevo León, Pedro de Alba s/n. Facultad de Ciencias Biológicas, San Nicolás de los Garza. Nuevo León 66450, México.

Tel: +52-818-329-4115

E-mail: pablo.zapatabn@uanl.edu.mx

https://revistabiomedica.mx.

abstract

  1.  

Role of Par-4 in late-stage and recurrent breast cancer tumors.

Deaths in patients with breast cancer occur mainly due to recurrence and metastasis and not by the primary tumor, the aggressiveness of the tumor is associated with hormonal status, and estrogen receptor negative or triple negative tumors are neoplasms of poor prognosis that can induce metastasis or recurrence the low expression of Par-4 is associated with a poor prognosis, for this reason, we analyzed the involvement of Par-4 in tumor recurrence. A search was carried out for articles related to breast cancer, recurrence, and Par-4 in PubMed and other databases, to understand the relationship of Par-4 as a tumor suppressor gene with the carcinogenic process and recurrence of breast cancer. Low Par-4 expression is associated with estrogen receptor negative tumors or with a high degree of transformation, the expression of Par-4 decreases or is blocked in the remaining cells after chemotherapy and during the process of epithelial mesenchymal transition (EMT) in tumor recurrence, noting that Par-4 is necessary and essential for the recurrence of breast cancer. The understanding of the biology of Par-4 in breast cancer opens the possibility of being used as a therapeutic strategy to contribute to the elimination of resistant or recurrent breast cancer tumors.

RESUMEN

Las muertes en los pacientes con cáncer de mama ocurren principalmente por la recurrencia y metástasis y no por el tumor primario. La agresividad del tumor se asocia al estatus hormonal; tumores receptores de estrógeno o triple negativos son neoplasias de mal pronóstico que tienen la capacidad de inducir metástasis o recurrencia. La baja expresión de la proteína Par-4 se asocia a un mal pronóstico, por esa razón analizamos la participación de la proteína de respuesta de apoptosis protática (Par-4) en la recurrencia tumoral. Se realizó una búsqueda de artículos relacionados con cáncer de mama, recurrencia y Par-4 en el PubMed y en otros bancos de datos, con la finalidad de comprender la relación de Par-4 como gen supresor de tumor con el proceso carcinogénico y recurrencia de cáncer de mama. La baja expresión de Par-4 está asociado con tumores receptor de estrógeno negativo o con alto grado de transformación. La expresión de Par-4 disminuye o es bloqueada en las células remantes después de la quimioterapia y durante el proceso de la transición epitelian a mesenquimal (EMT, por sus siglas en inglés) en la recurrencia del tumor, observándose que Par-4 es necesaria y esencial para la recurrencia del cáncer de mama. El entendimiento de la biología del Par-4 en el cáncer de mama abre la posibilidad de ser empleado como una estrategia terapéutica para que coadyuve con la eliminación de los tumores resistentes o recurrentes de cáncer de mama.

INTRODUCCIÓN

Epidemiología del cáncer de mama

El cáncer de mama es un conjunto de enfermedades que se caracteriza por una proliferación excesiva de las células como consecuencia de una inestabilidad genómica y se clasifican en cuatro subtipos moleculares y 21 histológicos distintos, de acuerdo con el tipo de tejido donde se originó el tumor.

El número de casos de cáncer de mama va en aumento constante, a nivel mundial ha superado al cáncer de pulmón como el tipo de cáncer más comúnmente diagnosticado. La probabilidad de que una mujer desarrolle cáncer de mama invasivo es de 12.9%. El número de casos nuevos diagnosticados en 2021 en los Estados Unidos fue de 290,560 de los cuales el 99.7% se presentó en mujeres y el 0.93% en hombres. La mortalidad en mujeres fue de 98.79% mientras que en hombres fue de 1.21% (1, 2).

La mortalidad por cáncer de mama en mujeres norteamericanas de raza negra es un 41% más alto que en mujeres blancas, a pesar de tener tasas de incidencia similares o más bajas, superando al cáncer de pulmón (1, 2). La severidad del cáncer depende de su carácter invasivo o no invasivo; el cáncer de mama in situ representa el 19 % del total, siendo el carcinoma ductal y el carcinoma lobular los dos tipos principales de cáncer de mama in situ. Por otro lado, el cáncer invasivo o infiltrante se presenta alrededor del 81 a 82% de los casos, y es el carcinoma globular invasivo el subtipo histológico más común (2).

Clasificación del cáncer de mama

Con base en el conocimiento de la biología del cáncer de mama y con la finalidad de contar con herramientas que permitan un mejor diagnóstico, pronóstico y estrategias terapéuticas, se clasifica de acuerdo con su estatus hormonal. Existe una serie de biomarcadores de cáncer de mama asociados a la evolución tumoral, como son: receptor de estrógeno (RE), receptor de progesterona (RP) y receptor-2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2, por sus siglas en inglés); que se usan en forma rutinaria en la evaluación clínica y permiten clasificarlos en tipo luminal con expresión de RE y cuya frecuencia que oscila entre el 75 y 80% de los tumores de mama y los no luminales que no expresan RE, tienen un comportamiento más agresivo y representan entre el 20 y el 25% de los tumores de mama. La proteína Par-4 se encuentra disminuida en tumores receptor estrógeno negativo y tumores triple negativos indicando que puede ser considerado como un biomarcador predictivo del pronóstico del paciente (Figura 1). De acuerdo con esta clasificación surgen cuatro subtipos diferentes descritos de forma ascendente de acuerdo con su agresividad (3-5):

Luminal A [receptor hormonal (HR, por sus siglas en inglés)+/HER2-): es el tipo más común de cáncer de mama y se asocian a un pronóstico más favorable, responde mejor a la terapia hormonal, presenta menor recurrencia y su incidencia es del 50 al 60%.

Luminal B (HR+/HER2+/-): este grupo se caracteriza por ser HR+ y HER2+/-, se asocian con un peor pronóstico en comparación con el tipo luminal A y se presenta entre un 10 y un 20% del cáncer de mama.

HER-2 +: tiene un pobre pronóstico, responde a las terapias anti HER-2 y a los inhibidores de Tirosina quinasa.

Basal o triple negativo (HR-/HER2-): este tipo de cáncer se denominan triple negativo porque no cuenta con expresión de RE, RP y HER2. Se caracteriza por ser más agresivo y tener un mal pronóstico. El cáncer de mama triple-negativo (TNBC) representa del 15 al 20% de los casos de cáncer de mama.

 

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Figura 1. Expresión de Par-4 y su relación con el pronóstico en cáncer de mama. Tumores RE+, RP+ y HER2- tienen un mejor pronóstico que aquellos tumores con RE-, RP- y HER2+, sin embargo, los tumores TNBC son más agresivos, por lo cual los pacientes tienen un pronóstico pobre.

Recurrencia de cáncer de mama

Los avances tecnológicos han impactado en el diagnóstico y la terapia del cáncer de mama, disminuyendo la mortalidad hasta en un 38% de los casos (6). La mayoría de las muertes no son consecuencia del tumor primario, sino como consecuencia de la metástasis y la recurrencia del tumor, que suelen invadir órganos vitales y generar resistencia a la quimioterapia. Estas dos características tumorales son los dos aspectos más desafiantes en el tratamiento del cáncer de mama, que la hacen ser una enfermedad incurable. La tasa de supervivencia a 5 años para las mujeres con cáncer de mama invasivo localizado es del 90 %, para cáncer invasivo regional diseminado en ganglios linfáticos regionales de 86% y para la recurrencia metastásica diseminada a partes distantes del cuerpo de 29 % (7).

La recurrencia del cáncer de mama es la reaparición del tumor después de cierto periodo, que puede ir de meses a años después de su tratamiento. Como se ha mencionado previamente la recurrencia puede ser local si presenta en la misma área donde se originó el tumor, regional si aparece cerca del área dónde se originó o metastásico si la aparición del tumor es en áreas distantes al sitio de aparición original, como son pulmones, hueso y cerebro (8-10). Por años se ha tratado de establecer el patrón de recurrencia de cáncer de mama, hasta el momento se sugiere que el cáncer de mama con RE negativo se asocia a un mayor riesgo de recurrencia durante los primeros 5 años desde su diagnóstico, en comparación con los cánceres de mama RE positivo. El subtipo luminal A muestra tasas más bajas de recurrencia en comparación con los otros, el luminal B es de riesgo intermedio y TNBC el de mayor riesgo después de la conservación de la mama o mastectomía (11). Los tumores TNBC se relacionan con alto riesgo de recurrencias distales a cerebro y metástasis visceral en comparación con los tumores que tiene expresión positiva de receptores hormonales (12). Los tumores recurrentes de cáncer de mama por lo general tienen las mismas características del tumor original en su estatus hormonal; sin embargo, en algunos casos éste puede cambiar, por ejemplo, el cáncer de mama RE positivo en la recurrencia puede convertirse en estatus hormonal negativo (8, 9).

Las recurrencias regionales han disminuido con el tiempo debido al diagnóstico clínico y molecular oportunos, así como a los avances en el tratamiento. Los factores que predisponen a la recurrencia están asociados con la aparición del cáncer en etapas tempranas, tumores grandes con receptores hormonales negativos e invasión en los ganglios (8, 9). La obesidad juega un papel importante como factor de riesgo que reduce significativamente la sobrevida en los pacientes obesos con cáncer de mama se incrementa el riesgo de recurrencia del 30 al 40%, debido a que se asocia con el aumento de la supervivencia y persistencia de las células tumorales residuales (13-16). En personas obesas se ha observado una menor expresión de la proteína Par-4 en comparación con los delgados; tanto en tejido adiposo como a niveles plasmáticos (17). Conforme avanza el proceso carcinogénico los factores genéticos y epigenéticos influyen en la recurrencia tumoral por la pérdida de la expresión de genes supresores de tumor como es el caso del gen Par-4 (18).

Par-4

La proteína Par-4 fue identificada como un producto de genes tempranos durante la apoptosis en cáncer de próstata mediante una selección diferencial, por el grupo del Dr. V M Rangnekar (19). Par-4 es un gen supresor de tumor que codifica una proteína de 40 kDa que contiene 340 aminoácidos, y se caracteriza por tener en su extremo carboxilo terminal una estructura de cremallera de leucinas, se encuentra en la región 12q21 y está altamente conservada en humanos, ratones y ratas (20). Recientemente se le han descubierto múltiples funciones; no obstante, la más estudiada es su capacidad de inducir apoptosis en células cancerígenas, pero no en células normales (21, 22). Par-4 es una proteína que se encuentra principalmente en citoplasma y se transloca al núcleo, y su estructura cuenta con dos secuencias de localización nuclear y una secuencia de exportación al núcleo, además, de una secuencia corta de 52 aminoácidos denominada dominio selectivo para la inducción de apoptosis en células cancerosas (SAC), que es la responsable de la actividad apoptótica. En su extremo carboxilo terminal donde se encuentra la cremallera de leucinas, interacciona con varias proteínas induciendo su autoregulación o la regulación de otras proteínas, por ejemplo, con la proteína del tumor de Wilms (WT1) a través de sus dedos de zinc modula la transcripción y suprimiendo la expresión de la proteína 2 del linfoma de células B (Bcl-2) uniéndose directamente a su promotor (23-25). Existe una relación estrecha entre Par-4 y Bcl-2, la inducción de Par-4 en líneas celulares de cáncer de mama disminuye la expresión de Bcl-2, así como la reducción del crecimiento y la invasión celular; por el contrario, la inhibición de la expresión de Par-4 con RNA de interferencia (iRNA) induce un incremento de Bcl-2 (26, 27).

Par-4 es una proteína pro apoptótica que se encuentra de forma basal en muchos tipos de células normales y tumorales, e induce apoptosis después de un estímulo de muerte por drogas (22). Cuando se encuentra presente en las células tumorales puede sensibilizar a las células a diferentes tipos de drogas anticancerígenas induciendo apoptosis tanto por vía intrínseca como por vía extrínseca (28). Por la vía intrínseca, Par-4 endógeno migra del citoplasma al núcleo donde ejerce su acción apoptótica a través de su dominio SAC (29), mientras que Par-4 soluble ejerce su efecto en forma exógena mediante la interacción con la proteína 78 regulada por glucosa (GRP78) (22). GRP78 es una proteína chaperona del retículo endoplásmico (ER, por sus siglas en inglés) que ejerce su función en el control de calidad durante el plegamiento de las proteínas y en la señalización transmembrana del ER (22). Esta proteína incrementa su nivel de expresión conforme incrementa el proceso carcinogénico en cáncer de mama (29). GRP78 se encuentra en la superficie celular y manda una señal que promueve la apoptosis a través de los dominios de muerte y la activación de caspasas 8 y 3 (30, 31). En las células trofoblásticas se ha visto una relación entre la expresión de Par-4 y la localización de GRP78 en la superficie celular (32). Por otro lado, las células cancerígenas se caracterizan por tener una elevada expresión de GRP78 relacionada con la agresividad lo cual lo hace un blanco ideal para que Par-4 induzca muerte celular a través de esta vía (31). Otra particularidad de la proteína Par-4 es que está expresada en las células sanas (no cancerígenas) y puede ser secretada por secretagogos que inducen la activación de la secreción vía p53, después de una estimulación del ER (33).

Par-4 en recurrencia

La pérdida de la expresión del gen Par-4 se ha reportado como un marcador de pobre pronóstico en pacientes con cáncer de mama (34). Su expresión se encuentra disminuida en cáncer de páncreas, carcinoma renal, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de próstata y cáncer de mama (34-37). Su expresión disminuida es necesaria y suficiente para promover la recurrencia y la resistencia a la quimioterapia (Figura 2a); por lo tanto, su baja expresión se asocia con una respuesta deficiente a la quimioterapia y con una posible recaída en los pacientes con cáncer de mama (18).

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Figura 2. Pérdida de la expresión de Par-4 y la promoción de la recurrencia y/o metástasis en cáncer de mama. a: La pérdida de la expresión de Par-4 después de la administración de quimioterapia puede inducir recurrencia tumoral y/o metástasis generando células cancerígenas con características especiales que incrementan su agresividad. b: La transición epitelial mesotelial está implicada en el silenciamiento de Par-4 en a través del factor de trascripción de Twist y el secuestro por los filamentos de vimentina en tumores recurrentes y metastásicos

La baja expresión de Par-4 está asociada con los subtipos de cáncer de mama agresivos y los diferentes estudios muestran, una menor expresión de la proteína en tumores receptores de estrógeno negativo, tumores grado 3 y de tipo basal (38). Estos tipos presentan mayor riesgo de recurrencia (10-12). Los trabajos realizados por nuestro equipo sugieren que los bajos niveles de expresión de Par-4 están relacionados con un pronóstico desfavorable, ya que se encontró baja reactividad de Par-4 en tejidos de pacientes con una sobrevida corta comparado con los pacientes con tumor benigno o con una sobrevida larga, sugiriendo que Par-4 puede jugar un papel como gen supresor de tumor (39, 40).

La regulación de Par-4 es un proceso complejo ya que existen factores que modulan su expresión génica vía promotor o a través de modificaciones epigenéticas, además de las postraduccionales y la interacción con otras proteínas que activan o reprimen su función (18, 36, 41).

La fosforilación juega un papel importante en la actividad proapoptótica, localización y escisión de la proteína Par-4 por las caspasas 3 y 8, así como la capacidad de inducir apoptosis selectivamente en células cancerígenas (20). La apoptosis selectiva en células cancerígenas y no de las células normales está dada en parte por la alta expresión de la proteína quinasa A (PKA), que juega un papel precanceroso en las células tumorales. PKA induce la capacidad proapoptótica de Par-4 al fosforilar el residuo de treonina 155 (T155) en el dominio SAC en células cancerosas, el cual es esencial para la apoptosis (41,42). La translocación nuclear de Par-4 es fundamental para la inhibición de la actividad de supervivencia celular por el factor nuclear κB [NF-κB, por sus siglas en inglés] (20). Por el contrario, la fosforilación en los residuos de serina 124 y 231 (S124 y S231) por la caseína cinasa 2 (CK2, por sus siglas en inglés) impide la escisión de Par-4 mediada por caspasas (43, 44). Además, la fosforilación en el residuo de serina 249 (S249) por proteína kinasa B (Akt1) bloquea la traslocación de Par-4 al núcleo, alterando la función proapoptótica de la proteína, por lo que promueve así la supervivencia celular (41).

Se ha observado la disminución de la expresión de Par-4 en las células residuales después de la administración de quimioterapia (30). Además, en un modelo murino genéticamente modificado con una baja expresión de la proteína Par-4, se observó la aparición y recurrencia de cáncer de mama, por lo que Par-4 es considerado un regulador negativo de la recurrencia del cáncer de mama (38).

Par-4 en la transición epitelial a mesenquimal

La EMT se ha identificado como un impulsor crítico de la patología del cáncer, como son carcinogénesis, metástasis y la resistencia a los medicamentos por lo que promueve un pobre pronóstico clínico (45-48).

La EMT es un proceso biológico involucrado en la embriogénesis, en el que las células epiteliales inmóviles adquieren las características de movilidad de las células mesenquimales. Para que se lleve a cabo el proceso de transición de células epiteliales a células mesenquimatosas, se requiere una reprogramación genética donde se reprimen los genes epiteliales y se activan los genes mesenquimales (48). Existen tres grupos principales de genes que intervienen en el desarrollo de la EMT, los inductores como factor de crecimiento transformante β (TGF-β), Wnt (el nombre del gen proviene de la fusión de las palabra Wingless e integrated), Notch (nombre del gen proviene de la cepa de la mosca Notch donde se observó por primera vez), factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y factor inducible por hipoxia (HIF) (49-52), que activan a los factores de transcripción dedos de Zinc de la caja E vinculantes con la caja homeótica (Zeb, por sus siglas en ingles), Twist [también conocida como class A basic helix–loop–helix protein 38 (bHLHa38 por sus siglas en inglés)] y Snail, denominados reguladores (53-55), y estos a su vez modulan la expresión de E-cadherina y vimentina, genes efectores que reorganizan a las proteínas de unión y de citoesqueleto (Figura 2b) para disociar el arreglo de las células epiteliales (56, 57).

Se ha propuesto que la EMT contribuye a la diseminación metastásica de las células de cáncer de mama. Los factores de transcripción que promueven la EMT determinan un continuo cambio de diferentes estados del proceso. Por el contrario, el receptor de estrógeno α (REα) ayuda a mantener el fenotipo epitelial de las células de cáncer de mama, afectando los factores de transcripción que modulan la EMT y su expresión es crucial para las terapias endocrinas eficaces (54, 55).

Durante el proceso de transición de las células epiteliales a mesenquimatosas en tumores recurrentes de cáncer de mama se promueve el silenciamiento epigenético, a través de modificaciones bivalentes de las histonas de Par-4 y de la represión de Twist sobre el promotor de Par-4. Se ha observado que el silenciamiento de Par-4 puede revertirse con inhibidores farmacológicos de la modificación de las histonas y sensibiliza a los tumores recurrentes a la quimioterapia tanto in vivo como in vitro (18). Por otra parte, en células de cáncer de páncreas metastásico se ha observado una doble función de Par-4 en la anulación de la EMT y el cambio en la transición mesenquimal a epitelial (58).

Uno de los principales problemas en cáncer de mama es la resistencia a la quimioterapia en células triples negativas; el cisplatino o cis-diaminodicloroplatino (CDDP, quimioterapéutico que inhibe la síntesis de DNA y se usa para diferentes tipos de cáncer, puede revertir la metástasis del cáncer de mama mediante el bloqueo de la EMT (59). La sobreexpresión de Par-4 combinada con CDDP ejerce un efecto sinérgico en líneas celulares y suprime el crecimiento del xenoinjerto en ratones desnudos (60). La curcumina incrementa la expresión de Par-4 y sensibiliza la línea celular de cáncer de mama murino 4T1 al CDDP (61). Por otra parte, Tan y col. observaron que la regulación negativa de Par-4 confiere resistencia a CDDP a través de la EMT dependiente de la vía fosfatidilinositol-3-kinasa (PI3K/Akt) en la línea celular primaria de tumor pancreático humano (BXPC-3); por lo tanto, Par-4 puede ser un objetivo potencial para superar la resistencia a CDDP en el cáncer de páncreas. Además, la expresión ectópica de Par-4 revirtió la resistencia a EMT y CDDP en células BXPC-3/CDDP (62). Durante la apoptosis inducida por CDDP y otros compuestos en líneas celulares humanas normales y tumorales, Par-4 es cortado por las caspasas 3 y 8 en el ácido aspártico (D) de la posición 131 de la proteína generando dos productos, el fragmento de 25 kDa se acumula en el núcleo generando apoptosis y bloqueando la actividad de NF-κB (63-65).

El restablecimiento en la expresión de Par-4 revierte el proceso de la EMT, restringe la resistencia a la quimioterapia y promueve la regresión tumoral. En un modelo murino y en pacientes con cáncer renal se ha observado un incremento en la expresión de la proteína Par-4, en suero o plasma, después de la administración de cloroquina o hidroxicloroquina, induciendo una marcada reducción del volumen tumoral o inhibición de la metástasis (66). Por otro lado, la regulación ascendente de Par-4 por Forkhead box 03 (Foxo3a, por sus siglas en inglés) después del tratamiento con medicamentos, dirigidos hacia la vía de señalización fosfatidilinositol-3-kinasa/proteína kinasa B/diana de rapamicina en células de mamífero (PI3K/Akt/mTOR, por sus siglas en inglés), limita la supervivencia a largo plazo de las células de cáncer residuales (67). El incremento de Par-4 mediado por el fármaco 1,1’-β-d-glucopiranosil-3,3’-bis(5-bromoindolil)-octilmetano (NGD16) inhibe la capacidad de las células de cáncer de mama triple negativo (MDA-MB-231) para migrar e invadir (68).

Por lo tanto, la proteína Par-4 puede ser una buena propuesta terapéutica contra diferentes tipos de cáncer (69-71), como el cáncer de mama agresivo (HER-2 positivo o triple negativo), por su capacidad de inducir apoptosis selectivamente en células cancerígenas, su capacidad de quimio sensibilizar y bloquear o revertir los procesos de recurrencia y metástasis a través de la sobreexpresión de la proteína con plásmidos o vectores virales, así como la inducción de Par-4 soluble por secretagogos (72, 73).

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